2026 年诺贝尔化学奖：非线性效应、自催化与同手性的合成边界

北京时间 2026 年 10 月 7 日 17 时 45 分，瑞典皇家科学院宣布将 2026 年诺贝尔化学奖授予 Henri B. Kagan（法国巴黎南大学名誉教授）与 Kenso Soai（日本东京理科大学名誉教授），表彰他们「发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化」。奖金 1200 万瑞典克朗，由两人平分。

诺贝尔化学奖委员会主席 Heiner Linke 的表述是：「Kagan 与 Soai 为一个已有百余年历史的化学谜题提供了答案——同手性如何自发产生。他们开发的化学反应堪称绝妙。」委员会同时列出 Soai 反应的三项特征：自催化、手性忠实性、手性纯度的剧烈提升。需要把这句「我们如今知道了同手性如何产生」与官方科普材料中更克制的「为同手性如何自发产生提供了一种途径」对照阅读——后者才与该领域当前的证据状况相符。

值得单独提出的是 Kagan 与这项荣誉的时差。他 1930 年 12 月 15 日生于法国布洛涅-比扬库尔，2026 年获奖时 95 岁。二十五年前的 2001 年，诺贝尔化学奖授予 Knowles、野依良治与 Sharpless，表彰他们在催化不对称合成方面的工作，Kagan 不在其列。诺贝尔奖单项最多三人共享，作为该领域公认的开拓者之一，他被挡在了门外。当年官方科普材料在介绍 Knowles 的工作时提到「Horner、Kagan、Morrison 与 Bosnich 等人不久后取得类似成果」，这一表述在法国化学界引发强烈不满。二十五年后，他凭借另一项发现站上同一个讲台。

一、镜像与偏振光：手性概念的确立

1848 年，Louis Pasteur 在显微镜下观察酒石酸晶体，发现它们存在两种互为镜像的形态。他用镊子将两种晶体逐一分离，分别溶解后通入偏振光——一种溶液使光向右偏转，另一种使光向左偏转。互为镜像却无法重合的分子此后被称为手性分子（chiral molecule），这一对镜像称为对映体（enantiomer），按旋光方向分别记为左旋与右旋（此处指观测到的旋光方向，与化学家给绝对构型打的R/S 标记是两套不同的约定，不能混用）。

1857 年，Pasteur 又有了一项发现：细菌在发酵酒石酸时只「吃」右旋的那一种，对左旋镜像视而不见。这是生命化学具有手性偏好的第一个实验证据。此后研究者逐渐确认，天然氨基酸无一例外地使偏振光左旋，DNA 与 RNA 中的糖则使光右旋。

只由一种对映体构成的体系被称为同手性（homochirality），词源是希腊语 homo「同」与 cheir「手」。构成人体蛋白质的氨基酸几乎清一色是 L-型，核酸中的糖几乎清一色是 D-型，另一套镜像在自然界中极为罕见。这个「整齐划一」从何而来，是十九世纪中叶以来悬在化学界的一个半世纪的问题。

二、为什么这个问题不只是哲学

在手性的概念尚未普及的年代，这不是一个纯理论议题，而是一份还在结算的账单。

最著名的案例是沙利度胺（thalidomide，商品名反应停）。二十世纪五十年代末，它作为镇静剂上市，用于缓解孕妇的孕吐。随后大量出生的婴儿出现肢体畸形。后续研究确立，沙利度胺有两种对映体：R 型具有镇静作用，S 型具有致畸作用；而当时上市的是外消旋体（racemate），即两种对映体各占一半的混合物。

这不是「效果差一点」，而是「效果相反」。在现代药品注册制度下，手性药物必须以足够高的对映体过量值（enantiomeric excess, ee）提交，市场上的单一对映体药物因而需要经过手性拆分或不对称合成才能获得。1953 年 Wilhelm Marckwald 实现了首次不对称合成，用手性试剂使产物中一种对映体略多于另一种——差异虽微，但确立了一个方向。此后五十年里，化学家的目标一直是把这个偏差做到最大。

「让反应只产出想要的那一种镜像」因此从哲学谜题变成了合成方法学的核心指标。这也是本届奖项落在手性合成而非生命起源研究上的直接原因。

三、Kagan 的第一步：C₂ 对称配体与一个不成立的假设

Kagan 的学术生涯围绕一个当时被默认的假设展开：催化剂的手性会「线性」传递给产物。如果催化剂中两种对映体各占一半，产物中也应当等量。

Kagan 1960 年代进入不对称合成领域后开发的关键工具是双膦配体 DIOP。它具有 C₂ 对称结构——这一设计思路后来启发了大量同类配体，被广泛用于实际的催化工艺。Kagan 与 Dang-Tuan-Phat 1972 年在 JACS 上报告的工作显示，以该配体与铑构成的催化体系可实现高选择性的不对称氢化。

但真正的问题出现在配体本身不纯的时候。Kagan 1960 年代末曾用 50% ee 的 DIOP 做实验：产物 ee 恰好是使用对映纯配体时的一半，与线性假设相符。这个结果没有引起他的注意。真正让他转向的，是 1986 年与 Puchot、Samuel、Dunach、Zhao、Agami 合作发表在 JACS 108:2353上的工作。

他们发现，在 Sharpless 不对称环氧化反应中，产物的光学纯度高于所用手性配体的光学纯度；而在另一个钛催化的硫醚氧化反应中，情况正好相反。按线性假设，催化剂「有多纯」产物就该「有多纯」。

Kagan 提出的解释是：催化剂分子会彼此结合。若金属中心同时与两个手性配体结合，则存在三种形态——同手性的两个（R,R 与 S,S）与异手性的一个（R,S）。异手性组合结合更紧密、热力学上更稳定，但催化活性很低；同手性组合结合较松，容易解离成两个有活性的单体。结果是：初始配料中那部分少数派彼此抱团而「静音」，多数派源源不断地解离出来继续催化，手性偏差因此被放大。这就是非线性效应（non-linear effect, NLE）。

Kagan 为此建立了数学模型，通常称为 ML₂ 模型，用以描述非线性效应对应异手性二聚体在总催化剂中的平衡分数的依赖关系。这一模型后来成为手性放大的基础工具，也是与生命起源研究之间的接口。

Kagan 1986 年那篇论文的致谢与后续工作还记录了一个史实：非线性效应的发现并非Kagan 独有。Ryoji Noyori 在同一时期独立观察到这一现象，Kagan 在 2001 年的个人回顾文章《Nonlinear Effects in Asymmetric Catalysis: A Personal Account》中把这篇论文题献给了野依良治。Kagan 与野依良治、Sharpless 因催化不对称合成方面的独立工作共同获得 2001 年沃尔夫化学奖。

非线性效应此后成为一个独立的研究方向。Kagan 团队在 1994 年预言了更极端的「超正非线性效应」，该效应在二十六年后的 2020 年由 Stéphane Bellemin-Laponnaz 等人首次在实验中观察到。Donna Blackmond 随后借用 Kagan 的 ML₂ 模型解释 Soai 反应，把非线性效应与自催化研究接上了线。Kagan 亦获 1998 年手性奖章、2002 年首届野依良治奖、2005 年 Benjamin Franklin Medal，并于1999 年当选法国科学院院士。Kagan 的非线性效应概念也被引入生命起源研究中「不对称放大」的讨论。

四、Soai 的第二步：让产物自己催化自己

Kagan 解决了「偏差可以被放大」，但还差一步：初始的偏差从何而来？即便放大倍数再高，起点是零，结果仍是零。

1953 年，布里斯托尔的理论物理学家 Charles Frank 提出了一个数学模型。他的设想是：若某一手性产物能够催化生成「和自己同一只手」的分子，同时抑制镜像分子的生成，则一个微小的初始偏差可以一路放大，最终变成一边倒。三个条件——手性驱动的不对称反应、对一种对映体的增强与对另一种的抑制、以及反应的自催化——被写进教科书，成了一个等待实现的挑战。此后四十年没有人在真实化学体系中完成它。

Soai 在 1990 年代初着手寻找能满足这个模型的反应。20 世纪 90 年代初已知的自催化反应实例不少，但没有一是不对称的。经过对多种分子的筛选，他找到了一种能够自催化的手性物质：嘧啶-5-甲醇类化合物（5-pyrimidylalkanol）。反应本身是嘧啶类醛与二异丙基锌在手性锌醇盐催化下的不对称加成，产物同时充当催化剂。

1995 年，Soai 等在 Nature 378:767-768 发表了这项工作。论文报告以约 2% ee 的起始对映体过量开始，最终得到 87% ee的产物。这个反应具有自我强化特性，满足 Frank 的全部判据，但没有达到生命所具有的单一手性纯度。

又过了八年。2003 年，Soai 团队报告了一个只生成两种可能镜像中之一的反应——除生命本身之外，此前从未有人实现过这一点。同年的论文标题直接点明这是在「不添加任何手性物质」的条件下完成的不对称合成。

五、放大的量级与三个特征

Soai 反应的放大幅度在化学史上几乎没有先例。官方的演示数据如下：

阶段 对映体过量值（ee）
起始 0.00005%
第 1 轮 57%
第 2 轮 99%
第 3 轮 >99.5%

初始偏差约十万分之一，三轮反应后逼近纯品。伊利诺伊大学 Scott Denmark 团队的综述摘要给出了这一数字的实验出处。1999 年 Soai 团队报告了更极端的结果：连续十轮不对称自催化后，产物达到99% 收率与 99.5% ee，且催化剂的活性与对映体纯度均无衰减。

官方材料把这个体系归纳为三个特征。其一是自催化：二异丙基锌与嘧啶-5-甲醛类底物反应时，产物作为不对称自催化剂显著加速反应。其二是手性忠实性：催化剂的手性被忠实地传递给产物，催化剂 ee 高于 99.5% 时产物 ee 亦高于 99.5%。其三是手性纯度的剧增：即便起始催化剂 ee 低至 0.00005%，经三轮连续反应后 ee 亦升至 99.5% 以上。

自催化放大起始偏差的数学表述是：ee 以指数形式增长。设 ee₀ 为初始偏差，放大因子 k 代表每轮的对数斜率，则 n 轮后 eeₙ ≈ kⁿ·e₀。以官方的三轮数据反推，k 约为 10³ 量级——这意味着每一轮反应把偏差放大约一千倍。这样的放大因子在非自催化体系中不可能实现：它要求产物本身既是反应产物，又是该反应的高效催化剂，且该催化剂的手性与产物完全一致。

机理方面需要保持谨慎。1995 年的原始报道并未确立机理，长期的争论集中在活性催化剂的身份上。较近的工作把活性物种指向锌半缩醛（zinc hemiacetalate），由产物醇盐与底物醛动态结合而成，是自催化循环中反应最慢、也最关键的一步。Brown 与 Blackmond 通过动力学实验提出，同手性二聚体是活性催化剂而异手性二聚体无活性；其他工作先后提出四聚体醇盐、方环-方环四聚体等聚集态。Scripps研究所的 Donna Blackmond 亦以Kagan 的 ML₂ 模型支持同手性二聚体为活性物种。2022 年 Chemical Reviews 上仍有文章以「一个反应，两种机理？」为题讨论这一问题。引用时宜说明机理尚未定论，而非把某一种模型当作结论。

六、没有外源手性因子的情况

生命起源研究里存在一类「触发假说」：早期地球可能被圆偏振光、或手性石英晶体轻微偏置了分子的手性，随后被自催化放大为同手性。此前的实验结果总令人泄气——偏置可以测到，但产物的 ee 往往低于检测限，触发因子的手性与产物的手性之间建立不起可靠关联。

Soai 反应改变了这一局面。Soai 团队用多种手性引发剂做过实验，包括右旋与左旋石英、右旋与左旋圆偏振光、由非手性有机物结晶得到的手性晶体，以及同位素取代的手性化合物。在每一种情形下，微小的手性偏差都被放大为高 ee 的产物，而且引发剂的旋光方向与最终产物的绝对构型之间第一次建立了确定的关联。

更反直觉的结果出现在不施加任何手性因子的条件下：Soai 反应依然产出了 ee 富集的产物。按理说，没有外源偏置，产物应当是等量的外消旋体。合理的解释是初始产物的左右比例存在随机统计涨落，而自催化把它放大，最终得到一个随机分布的、高富集的产物。这是人类第一次实现自发绝对不对称合成。日本化学会 2011 年第 63 届日本化学会奖的授奖说明记载了这一结果。

这个结果对生命起源假说的支持是间接的，原因有三。其一，Soai 体系是有机锌化学，无法在水相中进行，因而不太可能就是原始地球上实际发生的反应。其二，机理自1995 年报道以来一直存有争议（见第五节）。其三，同手性的真正来源至今仍是未解问题，Soai 本人 2022 年的综述中也作此表述。诺贝尔奖委员会在表述上的克制，与此一致。

七、两半拼图

把两人的工作并置来看，是一条完整的拼图。

Kagan 在 1986 年证明：偏差可以被放大。他发现催化剂会形成二聚体，异手性组合稳定而无活性、同手性组合松散而易解离，由此给出手性放大这一机制及其数学模型，并把「放大」变成了可设计的工具——C₂ 对称配体由此成为不对称合成的标准装备。

Soai 在 1995 年提出设计、2003 年实现：偏差可以自己产生并指数级放大。他让产物自己催化自己，把最初的随机涨落推到近乎纯粹。

有放大能力，还需要初始偏差的来源。有自催化，还需要自催化的载体。这两件事各需一半，缺一不可。这也是诺奖同时授予两人的原因。

八、方法的边界

这门方法学当前的边界同样清楚。

生命起源一侧：如前所述，Soai 体系的水相不可行性、机理争议与随机涨落的统计特征，决定了它是一个原理性示范而非起源模型。寻找更贴近前生命环境的同类反应仍是开放课题。

合成一侧：非线性效应提供的是一个放大机制，而非直接的分离手段。高 ee 的制备仍然依赖配体设计与反应条件筛选，而 Kagan 晚年所关心的课题——如何在同样的放大效应下获得实际的催化效率——仍在推进中。

机理一侧：Soai 反应的活性催化剂身份与自催化循环的细节，自1995 年首次报道起就未停止争论，直至2022 年仍有综述专门讨论。「一个反应，两种机理？」的题目本身说明这不是一个已收尾的问题。

结论一侧：官方科普材料把这项成果定位为「使化学家能够驱动产生同手性的反应」，委员会主席的表述是「为同手性如何自发产生提供了一种途径」——注意是「提供了一种途径」，而不是断言生命就是这样起源的。本届化学奖首先确认的是一个化学机制。

参考文献

官方材料

关键论文

中文报道

附：译名与术语对照

英文 中文译法与说明
Henri B. Kagan 亨利·B·卡根、亨利·卡甘；法裔摩洛哥犹太家庭背景
Kenso Soai 硤合宪三、早井健三、曾井健三；日文汉字表记为「早井憲三」
Kagan reagent 「Kagan 试剂」，指其 1980 年团队在温和条件下制备二碘化钐（SmI₂）的方法
chirality / enantiomer / homochirality 手性 / 对映体 / 同手性
enantiomeric excess (ee) 对映体过量值；与「光学纯度」不等价，测量方法不同时二者可能出现差异
non-linear effect (NLE) 非线性效应
asymmetric autocatalysis 不对称自催化
racemate 外消旋体，两种对映体等量混合物
R/S configuration vs. (+)/(−) 绝对构型标记与旋光方向是两套不同约定，不能混用

三处需要说明的表述。Kagan 姓名中文有「卡根」与「卡甘」两种译法，官方中文报道多用「卡根」。Soai 姓的中文译法有「硤合」「早井」「曾井」三种，指同一人。Kagan 试剂指其团队 1980 年报道的温和条件制备 SmI₂ 的方法，中文文献中亦有直接沿用「Kagan reagent」而不作翻译的写法，引用时以具体试剂名称为准。